Os mastocitomas ocorrem principalmente nos flancos (50%), em 40% dos casos nas patas e 10% na cabeça e pescoço. Originam-se sobretudo na pele ou no tecido subcutâneo e raramente são visíveis noutros locais (como conjuntiva, glândulas salivares, garganta e cavidade oral).

Descrição

Um mastocitoma é um tumor com mastócitos cancerígenos. Assim como outras células os mastócitos podem degenerar para células tumorias e se organizar em mastocitomas. Um mastócito é um tipo de glóbulo branco que normalmente protege o corpo contra parasitas (vírus e bactérias são suprimidos por outros glóbulos brancos), podendo também contribuir em reações alérgicas. Assim sendo, estas células podem ser encontradas principalmente em tecidos em contacto ou próximos ao mundo exterior, como a pele, sistema respiratório e digestivo.

Comportamento

Um aspecto notável dos mastócitos é que eles contêm um grande número de grânulos, que por sua vez contêm substâncias inflamatórias (como histamina, heparina, prostaglandinas, fatores de ativação plaquetária, leucotrienos, substâncias que atraem outros glóbulos brancos, como neutrófilos e eosinófilos, enzimas que degradam proteínas, serotonina). Quando um mastócito encontra um parasita, ele libera o conteúdo de seus grânulos para danificar esse parasita e causar uma inflamação local. Essa característica é importante quando se trata de mastócitos cancerígenos. Alguns mastócitos cancerosos contêm muitos grânulos que podem liberar seu conteúdo ao menor estímulo. Esta liberação pode levar a inflamação local, coceira, úlceras digestivas e, em casos graves, a uma queda grave da pressão arterial ou choque e outros sintomas associados a reações alérgicas graves.

A maioria dos mastocitomas metastiza-se primeiro para os linfonodos regionais, depois para o fígado (46%) e baço (41%). Outros órgãos também podem estar envolvidos, mas metástases pulmonares são muito raras.

Prevalência

Os mastocitomas (MCTs)são os tumores de pele mais frequentes em cães (16-21%). E são observados sobretudo em cães de meia-idade.

Predisposição racial

As seguintes raças de cães são mais propensas ao desenvolvimento deste tipo de tumor que as outras:Beagles, Boston Terriers, Boxers, Buldogues, Cocker Spaniels, Golden retrievers, Labradors, Pugs, Rhodesian Ridgebacks, Schnauzers, Shar-Pei's, Scottish Terriers, Staffordshire Bull Terriers e Weimaraners. Foram ainda relatadas diferenças entre raças, p.e., os boxers têm formas mais benignas do que os Shar-Pei's.

Sintomas

Maioritariamente, os mastocitomas são bem delimitados e aparecem como um único nódulo. Em 11-14% dos casos podem aparecer vários tumores. Se o mastocitoma for bem diferenciado (se dentro do tumor for observado uma organização claramente reconhecida), manifesta-se como um único nódulo, apresenta um tamanho de 1-4cm, crescimento lento, raramente se desenvolvem úlceras e podem estar presentes durante anos sem causar anomalias. Se o mastocitoma for mal diferenciado (se dentro do tumor não for observada uma organização reconhecível), tendem a crescer bastante rápido, conduzindo a tumores potencialmente grandes e com desenvolvimento frequente de úlceras e irritações. Os tecidos circundantes encontram-se geralmente inchados e podem-se desenvolver nódulos noutros locais.

Quando um mastocitoma é estimulado (por exemplo, manipulação pelo proprietário/veterinário, trauma (por exemplo, quando o cão o roe), radiação, tratamento com calor/frio), os mastócitos podem liberar substâncias inflamatórias. Como resultado, o tumor irá inchar e um anel vermelho ficará visível ao redor do tumor. Este último é chamado de signo de Darier. O inchaço e a vermelhidão desaparecerão por si só depois de um tempo, se o cão não continuar a se coçar ou lamber.

Quanto maior e mais disseminado for o mastocitoma mais perigosos podem ser os efeitos da reação inflamatória. As substâncias inflamatórias podem causar muitos efeitos secundários como comichão, úlceras digestivas (os sintomas associados são o vómito (sangue), diminuição do apetite, diarreia, fezes negras e dores abdominais), anomalias de coagulação, tensão arterial baixa e choque. AS úlceras gástricas ocorrem como consequência de danos aos vasos sanguíneos, aumento do ácido gástrico e aumento das contrações gástricas. Na necropsia ou durante a cirurgia dos animais com mastocitomas em cerca de 35-83% são encontradas úlceras gástricas.

Os mastocitomas não têm uma aparência específica, podendo assumir diversas formas. Assim sendo, é importante realizar sempre uma punção para recolha de uma amostra de tecido para se excluir esta possibilidade.

Citologia

Tipicamente, nos mastocitomas, uma simples citologia de uma amostra de tecido pode levar ao diagnóstico, uma vez que, os mastócitos são preenchidos por grânulos que são facilmente reconhecidos ao microscópio após coloração.

Os mastócitos pouco diferenciados, são, portanto, mais difíceis de se reconhecer ao microscópio como tal.

Mastócitos que são bem diferenciados, são, portanto, mais fáceis de ser reconhecidos como tal.

Histopatologia

A colheita de amostras de tecido para determinar o grau do tumor é recomendada para qualquer tumor de grandes dimensões, crescimento rápido ou não removível. Não é necessário estadiamento antes do tratamento quando se trata de um tumor conhecido de grau 1 ou pequenos tumores de crescimento lento. Os mastocitomas são categorizados em 3 grandes grupos:

• grau 1: bem diferenciado
• grau 2: grau intermédio 2a (baixo grau)) e 2b (alto grau)
• grau 3: anaplástico ou indiferenciado.

Quanto mais diferenciado o tumor menos grânulos estão presentes, tornando-os menos reconhecíveis. Como tal, pode ser necessário realizar uma coloração adicional para proteínas específicas de mastócitos por meio de imunohistoquímicas.. Um mastocitoma bem diferenciado tem baixo risco de metastização (até 10% dos casos), enquanto, se indiferenciado existe um risco muito maior (55-96% dos casos). Além do grau do tumor, outros parâmetros podem indicar quão agressivo o tumor é (p.e., através de marcadores de multiplicação (índice mitótico através da determinação do Ki-67)). Após a remoção cirúrgica do tumor é importante verificar se foi extirpado com margens completas.

O estadiamento antes do tratamento não é necessário quando o tumor é conhecido como grau 1, pequeno e de crescimento lento.

Ecografia

Ecografia abdominal e aspiração com agulha fina do baço ou fígado são recomendados quando:

• há aumento destes órgãos
• são encontradas metástases nos linfonodos regionais
• o tumor é de alto grau 2 ou grau 3

Graças a estes exames, é possível determinar se o tumor é ou não muito agressivo e/ou se as margens necessárias foram alcançadas na remoção cirúrgica. Esta informação pode ser util para a decisão de tratamentos adicionais se necessário.

Tumor primário

Cirurgia

O tratamento preferencial para mastocitomas é a remoção do tumor com margens amplas. Como regra geral, as margens de tecido para um mastocitoma de grau 1 são de 1-2cm, para um de grau 2 de 2-3cm e para um de grau 3 de 3-4cm, embora tal escolha também esteja dependente do tamanho e localização do mastocitoma. Outros cirurgiões preferem uma abordagem proporcional com margens iguais ao diâmetro máximo do mastocitoma. Para ambas as abordagens, as margens profundas incluem a remoção de um plano fascial não envolvido em continuidade com o tumor. Se necessário, as camadas musculares também podem ser removidas profundamente ao tumor. Através da cirurgia, a maioria dos animais com mastocitomas pode ser curado. AS margens devem ser verificadas com histopatologia, para observação da ausência de células tumorais.

Se o tumor não puder ser removido na totalidade por meio de cirurgia, pode ser feito:

• repetição da cirurgia com uma margem de 2cm à volta da cicatriz
• tratamento com radioterapia
• tratamento com quimioterapia
• aguarde e monitore, se o tumor tiver baixo índice mitótico e for grau 1 e/ou baixo grau, pois muitos mastocitomas não recorrem mesmo se houver mastócitos encontrados nas margens. É quase impossível distinguir mastócitos normais de mastócitos tumorais.

Imunoestimulador

Se o tumor não pode ser removido cirurgicamente, pode ser injetados no tumor tiglato de tigilanol para o tratamento de mastocitomas não metastáticos. Esta substância influencia os sinais celulares (ativa a proteína cinase C), o que resulta numa resposta inflamatória local rápida, rompimento dos vasos sanguíneos do tumor e morte das células tumorais. Para este tratamento é administrada uma injeção no tumor, após a qual ele aumenta de tamanho e escurece (como hematoma). Durante a semana seguinte o tecido tumoral desintegra gradualmente, restando posteriormente apenas uma ferida no local do tumor.

Os efeitos secundários mais comuns incluem (do mais comum para o menos): dor no local da injeção, formação de feridas, claudicação temporária, vómito, diarreia, vermelhidão/inchaço em volta do tumor, perda de apetite.

Pré-tratamento: devem ser administrados corticoides ao animal dois dias antes de receber a injeção. No dia do tratamento são administrados bloqueadores H1 e H2 e, se necessário, analgésicos( não devem ser administrados corticoides com AINEs).

Metástases

Quando são encontradas metástases, ou a probabilidade de aparecerem são muito altas (por exemplo num tumor removido de forma incompleta de grau 2 ou 3), é também recomendado a realização do tratamento sistémico, uma vez que a cirurgia e a radioterapia são locais e não impedem a propagação de metástases. Os medicamentos usados para tratamento sistémico são:

• quimioterapia à base de vinblastina e/ou
• inibidores da tirosina-cinase. Estes são um medicamento de precisão que se lia especificamente a um recetor aberrante (recetor c-kit muted) na célula cancerígena, restringindo assim o crescimento do tumor. Toceranib (Palladia®) assim como masitinibe (Masivet®) são inibidores da tirosina cinase com efeito contra mastocitomas. O mastinibe só é registado como sendo eficaz contra mastocitomas com mutação no receptor c-kit. Esta mutação está presente em 20-40% dos cães com mastocitomas. Ambos os produtos podem ser usados para tratamento de mastocitomas não operáveis ou recorrentes de grau 2 e 3. Este medicamento não deve ser administrado a cadelas gestantes ou lactantes, cães jovens ou animais com um peso inferior a 3-4kg. O uso de masitinibe é desaconselhado em cães com insuficiência hepática ou renal, cães com anemia ou um número baixo de neutrófilos, e em casos de hipersensibilidade ao composto ativo ou a um dos excipientes. Os efeitos secundários que são relativamente comuns, mas têm um curso leve são os de natureza gastrointestinal (diarreia, vómito, anorexia), claudicação, queda de pelo (masitinibe), comichão, aumento dos valores hepáticos (AST, ALT), percentagem reduzidas de células sanguíneas vermelhas, escassez de proteínas sanguíneas (hipoalbuminia) e proteinúria (perda de proteínas pelos rins) (masitinibe). A eficácia do masitinibe pode ser diminuída em cães que foram previamente tratados com quimioterapia e/ou radiação padrão. Não há informações disponíveis sobre potencial resistência cruzada com outros produtos citostáticos. Uma vez que o toceranib aumenta o risco de ulceração ou perfuração gastrointestinal, a administração simultânea de anti-inflamatórios não esteróides deve ser discutida com o veterinário.

Tratamento adjuvante e profilaxia

Os bloqueadores H1 e H2 reduzem o risco de complicações gastrointestinais e reações alérgicas e devem ser administrados a todos os pacientes com grandes mastocitomas, tumores conhecidos de grau 2 e 3 ou a cães com problemas digestivos. Este medicamento contraria os efeitos da histamina (os bloqueadores H1 são administrados para reações alérgicas gerais e melhoram a cicatrização de feridas, os bloqueadores H2 são administrados para problemas digestivos). A proteção gástrica adicional é fortemente recomendada quando o cão apresenta sintomas associados ao tumor de mastócitos, quando o tumor é repetidamente manipulado durante a cirurgia e no caso de restos de tecido tumoral após a cirurgia.

O prognóstico depende de vários fatores: o grau histológico (índice de mitose incluído), a localização do tumor, a presença de metástases a quando do diagnóstico e a disposição do proprietário para o tratamento.

Grau Histológico

1. Tumor primário: 80-90% dos pacientes com tumores de grau 1 e 60-75% com tumor de grau 2 podem ser curados quando o tumor for completamente removido cirurgicamente. Visto que são necessárias margens amplas, é possível que a recuperação seja difícil e o proprietário deve estar preparado para isto. Quando as margens necessárias não podem ser obtidas, a recidiva é em 20-30% dos casos. A maioria dos cães com tumores de grau 3 morre em até 6 meses após a cirurgia por recidiva ou metástases. A radioterapia adicional pode oferecer controlo local durante 2 anos para mais de 85% dos pacientes com mastocitomas de grau 1 ou grau 2 de baixo grau sem metástases. A excisão marginal de mastocitomas de grau baixo ou intermediário é uma abordagem aceitável se seguida de radioterapia. Se não houver evidência de tecido tumoral residual grosseiro, a radioterapia adicional é associada ao controle do tumor a longo prazo (controle local durante 2 anos para >85% dos pacientes com mastocitomas incompletamente ressecados (com grau 1 ou grau 2 baixo sem metástases)).
2. Metástases:a maioria dos pacientes com metástases morre independentemente do tratamento. Os períodos de sobrevivência são muito variáveis.

A quimioterapia pode levar a um tempo de sobrevivência prolongado e geralmente envolve vinblastina. Dependendo do regime quimioterápico utilizado, os tempos de sobrevida relatados na literatura variam entre 46 dias (terapia monoagente) e 533 dias (protocolo multiagente).

Inibidores da tirosina cinase: estes levam a um alto número de respostas em tumores mensuráveis. Isso significa que os tumores ou desaparecem completamente, reduzem mais de 20% do seu volume original ou não crescem mais. Um efeito nas metástases foi também relatado: redução no volume e crescimento menos rápido. Num estudo com 28 cães com mastocitomas de grau 2 e 3 (com ou sem metástases) tratados com masitinibe, os dados de sobrevivência variam entre 266 e 314 dias. Num estudo com 26 cães com mastocitomas de grau 2 e 3 (com ou sem metástases) tratados com masitinibe, era perceptível que se o tumor diminuísse de tamanho após o tratamento, a sobrevivência para estes animais era claramente superior do que para animais em que o mastocitoma não sofreu uma redução após o tratamento (sobrevivência de 637dias vs 137dias). Num subconjunto de cães com mastocitomas de grau 2 e 3, o tratamento com masitinibe resultou, não só no desaparecimento completo, mas também numa sobrevida durável (em alguns casos, mais de 5 anos). Estudos adicionais devem ser realizados para determinar com mais precisão quais os resultados que podem ser obtidos com inibidores da tirosina-cinase para determinado grau ou estadio do mastocitoma.

Índice mitótico

O índice de mitose indica quantas células dentro do tumor são visíveis com padrões específicos de replicação. Isto indica a velocidade com que as células neoplásicas se estão a replicar. Quanto mais padrões de replicação, mais rápido se dividem, quanto maior o índice, mais agressivo o tumor é e menor pode ser a sobrevivência.

Localização do tumor

Os mastocitomas nas extremidades (cabeça e patas) resultam num tempo de sobrevivência significativamente maior do que os mastocitomas presentes nos flancos. Os tumores que aparecem no prepúcio, virilha, leito ungueal, ao redor do ânus, na cavidade oral e na transição entre a pele e as mucosas têm pior prognóstico. Os mastocitomass na virilha e ao redor do ânus recidivam e metastatizam mais do que os mastocitomas em outros locais.

Quando os órgãos internos ou a medula óssea são afetados, o prognóstico é muito mau.