Os mastocitomas ocorrem principalmente nos flancos (50%), em 40% dos casos nas patas e 10% na cabeça e pescoço. Originam-se sobretudo na pele ou no tecido subcutâneo e raramente são visíveis noutros locais (como conjuntiva, glândulas salivares, garganta e cavidade oral).

Descrição

Um mastocitoma é um tumor com mastócitos cancerígenos. Assim como outras células os mastócitos podem degenerar para células tumorias e se organizar em mastocitomas. Um mastócito é um tipo de glóbulo branco que normalmente protege o corpo contra parasitas (vírus e bactérias são suprimidos por outros glóbulos brancos), podendo também contribuir em reações alérgicas. Assim sendo, estas células podem ser encontradas principalmente em tecidos em contacto ou próximos ao mundo exterior, como a pele, sistema respiratório e digestivo.

Comportamento

Um aspecto notável dos mastócitos é que eles contêm um grande número de grânulos, que por sua vez contêm substâncias inflamatórias (como histamina, heparina, prostaglandinas, fatores de ativação plaquetária, leucotrienos, substâncias que atraem outros glóbulos brancos, como neutrófilos e eosinófilos, enzimas que degradam proteínas, serotonina). Quando um mastócito encontra um parasita, ele libera o conteúdo de seus grânulos para danificar esse parasita e causar uma inflamação local. Essa característica é importante quando se trata de mastócitos cancerígenos. Alguns mastócitos cancerosos contêm muitos grânulos que podem liberar seu conteúdo ao menor estímulo. Esta liberação pode levar a inflamação local, coceira, úlceras digestivas e, em casos graves, a uma queda grave da pressão arterial ou choque e outros sintomas associados a reações alérgicas graves.

A maioria dos mastocitomas metastiza-se primeiro para os linfonodos regionais, depois para o fígado (46%) e baço (41%). Outros órgãos também podem estar envolvidos, mas metástases pulmonares são muito raras.

Vale ressaltar que 20-25% dos cães com um único mastocitoma irão desenvolver tumores adicionais.

Prevalência

Os mastocitomas (MCTs)são os tumores de pele mais frequentes em cães (16-21%). E são observados sobretudo em cães de meia-idade.

Predisposição racial

As seguintes raças de cães são mais propensas ao desenvolvimento deste tipo de tumor que as outras:Beagles, Boston Terriers, Boxers, Buldogues, Cocker Spaniels, Golden retrievers, Labradors, Pugs, Rhodesian Ridgebacks, Schnauzers, Shar-Pei's, Scottish Terriers, Staffordshire Bull Terriers e Weimaraners. Foram ainda relatadas diferenças entre raças, p.e., os boxers têm formas mais benignas do que os Shar-Pei's.

Sintomas

Maioritariamente, os mastocitomas são bem delimitados e aparecem como um único nódulo. Em 11-14% dos casos podem aparecer vários tumores. Se o mastocitoma for bem diferenciado (se dentro do tumor for observado uma organização claramente reconhecida), manifesta-se como um único nódulo, apresenta um tamanho de 1-4cm, crescimento lento, raramente se desenvolvem úlceras e podem estar presentes durante anos sem causar anomalias. Se o mastocitoma for mal diferenciado (se dentro do tumor não for observada uma organização reconhecível), tendem a crescer bastante rápido, conduzindo a tumores potencialmente grandes e com desenvolvimento frequente de úlceras e irritações. Os tecidos circundantes encontram-se geralmente inchados e podem-se desenvolver nódulos noutros locais.

Quando um mastocitoma é estimulado (por exemplo, manipulação pelo proprietário/veterinário, trauma (por exemplo, quando o cão o roe), radiação, tratamento com calor/frio), os mastócitos podem liberar substâncias inflamatórias. Como resultado, o tumor irá inchar e um anel vermelho ficará visível ao redor do tumor. Este último é chamado de signo de Darier. O inchaço e a vermelhidão desaparecerão por si só depois de um tempo, se o cão não continuar a se coçar ou lamber.

Quanto maior e mais disseminado for o mastocitoma mais perigosos podem ser os efeitos da reação inflamatória. As substâncias inflamatórias podem causar muitos efeitos secundários como comichão, úlceras digestivas (os sintomas associados são o vómito (sangue), diminuição do apetite, diarreia, fezes negras e dores abdominais), anomalias de coagulação, tensão arterial baixa e choque. AS úlceras gástricas ocorrem como consequência de danos aos vasos sanguíneos, aumento do ácido gástrico e aumento das contrações gástricas. Na necropsia ou durante a cirurgia dos animais com mastocitomas em cerca de 35-83% são encontradas úlceras gástricas.

Os mastocitomas não têm uma aparência específica, podendo assumir diversas formas. Assim sendo, é importante realizar sempre uma punção para recolha de uma amostra de tecido para se excluir esta possibilidade.

Citologia

Tipicamente, nos mastocitomas, uma simples citologia de uma amostra de tecido pode levar ao diagnóstico, uma vez que, os mastócitos são preenchidos por grânulos que são facilmente reconhecidos ao microscópio após coloração.

Os mastócitos pouco diferenciados, são, portanto, mais difíceis de se reconhecer ao microscópio como tal.

Mastócitos que são bem diferenciados, são, portanto, mais fáceis de ser reconhecidos como tal.

Histopatologia

No caso de um tumor não ressecável, de grandes dimensões ou de crescimento rápido, é aconselhável examinar uma amostra de tecido para determinar o seu grau. Podem ser aplicados vários sistemas de graduação aos mastocitomas cutâneos e, consoante o resultado, poderão ser necessários testes adicionais. Os sistemas de graduação mais utilizados identificam quatro categorias de mastocitomas cutâneos:

• Grau 1 – baixo grau: bem diferenciado, baixa atividade mitótica; não são necessários testes adicionais, bom prognóstico.
• Grau 2 – baixo grau: diferenciação intermédia, baixa atividade mitótica; podem ser necessários testes adicionais, dependendo da localização do tumor, das margens cirúrgicas, etc.
• Grau 2 – alto grau: diferenciação intermédia, elevada atividade mitótica; testes adicionais através de painel de mastócitos (c-kit e ki67) permitirão indicar um prognóstico semelhante ao do grau 1 ou do grau 3.
• Grau 3 – alto grau: anaplásico ou indiferenciado, elevada atividade mitótica; não são necessários testes adicionais, mau prognóstico.

Quanto mais diferenciado o tumor menos grânulos estão presentes, tornando-os menos reconhecíveis. Como tal, pode ser necessário realizar uma coloração adicional para proteínas específicas de mastócitos por meio de imunohistoquímicas.. Um mastocitoma bem diferenciado tem baixo risco de metastização (até 10% dos casos), enquanto, se indiferenciado existe um risco muito maior (55-96% dos casos). Além do grau do tumor, outros parâmetros podem indicar quão agressivo o tumor é (p.e., através de marcadores de multiplicação (índice mitótico através da determinação do Ki-67)). Além disso, após a remoção cirúrgica de um mastocitoma, o exame histológico permitirá ao médico veterinário avaliar se o tumor foi completamente removido.

O estadiamento antes do tratamento não é necessário quando o tumor é conhecido como grau 1, pequeno e de crescimento lento. Quando são encontradas células cancerígenas noslinfonodos, 25% desses cães apresentam também metástases à distância. O tempo médio de sobrevivência é de 0,8 anos quando os linfonodos contêm células cancerígenas, em comparação com 6,2 anos quando não as contêm. Na ausência de metástases nos linfonodos regionais, geralmente não é necessário um estadiamento adicional.

Ecografia

Ecografia abdominal e aspiração com agulha fina do baço ou fígado são recomendados quando o cão está doente e:

• há aumento destes órgãos
• são encontradas metástases nos linfonodos regionais
• o tumor é de alto grau 2 ou grau 3

Graças a estes exames, é possível determinar se o tumor é ou não muito agressivo e/ou se as margens necessárias foram alcançadas na remoção cirúrgica. Esta informação pode ser util para a decisão de tratamentos adicionais se necessário.

Tumor primário

Cirurgia

O tratamento preferencial para mastocitomas é a remoção do tumor com margens amplas. Como regra geral, as margens de tecido para um mastocitoma de grau 1 são de 1-2cm, para um de grau 2 de 2-3cm e para um de grau 3 de 3-4cm, embora tal escolha também esteja dependente do tamanho e localização do mastocitoma. Outros cirurgiões preferem uma abordagem proporcional com margens iguais ao diâmetro máximo do mastocitoma. Para ambas as abordagens, as margens profundas incluem a remoção de um plano fascial não envolvido em continuidade com o tumor. Se necessário, as camadas musculares também podem ser removidas profundamente ao tumor. Através da cirurgia, a maioria dos animais com mastocitomas pode ser curado. AS margens devem ser verificadas com histopatologia, para observação da ausência de células tumorais.

Se o tumor não puder ser removido na totalidade por meio de cirurgia, pode ser feito:

• repetição da cirurgia com uma margem de 2cm à volta da cicatriz
• tratamento com radioterapia
• a quimioterapia adjuvante (ou de seguimento) pode ser indicada em casos selecionados de alto risco, mas não é geralmente recomendada.
• podem ser utilizados outros tratamentos adjuvantes locais, como a eletroquimioterapia.
• aguarde e monitore, se o tumor tiver baixo índice mitótico e for grau 1 e/ou baixo grau, pois muitos mastocitomas não recorrem mesmo se houver mastócitos encontrados nas margens. É quase impossível distinguir mastócitos normais de mastócitos tumorais.

Imunoestimulador

Se o tumor não pode ser removido cirurgicamente, pode ser injetados no tumor tiglato de tigilanol para o tratamento de mastocitomas não metastáticos. Esta substância influencia os sinais celulares (ativa a proteína cinase C), o que resulta numa resposta inflamatória local rápida, rompimento dos vasos sanguíneos do tumor e morte das células tumorais. Para este tratamento é administrada uma injeção no tumor, após a qual ele aumenta de tamanho e escurece (como hematoma). Durante a semana seguinte o tecido tumoral desintegra gradualmente, restando posteriormente apenas uma ferida no local do tumor.

Os efeitos secundários mais comuns incluem (do mais comum para o menos): dor no local da injeção, formação de feridas, claudicação temporária, vómito, diarreia, vermelhidão/inchaço em volta do tumor, perda de apetite.

A partir de dois dias antes da injeção de tigilanol tiglato no tumor, o cão deve receber corticóides para contrariar os efeitos secundários relacionados com a libertação de histamina e outros agentes inflamatórios provenientes dos grânulos dos mastócitos. No dia do tratamento, devem ser adicionados bloqueadores H1 e H2, que, juntamente com os glucocorticoides, devem ser mantidos durante pelo menos 5 dias após a injeção. Se necessário, pode ser administrado alívio complementar da dor, tendo em conta que os corticóides não devem ser combinados com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs).

Metástases

Em caso de metástases ou de alto risco de metastização (por exemplo, quando um tumor de grau 2 de alto grau ou de grau 3 é removido de forma incompleta) e/ou na presença de uma determinada mutação (“Kit”) no tumor, é recomendado o tratamento sistémico, uma vez que a cirurgia e a radioterapia são locais e não impedem a propagação de metástases. Os medicamentos usados para tratamento sistémico são:

• quimioterapia à base de vinblastina e/ou
• inibidores da tirosina-cinase. Estes são um medicamento de precisão que se lia especificamente a um recetor aberrante (recetor c-kit muted) na célula cancerígena, restringindo assim o crescimento do tumor. Toceranib (Palladia®) assim como masitinibe (Masivet®) são inibidores da tirosina cinase com efeito contra mastocitomas. O mastinibe só é registado como sendo eficaz contra mastocitomas com mutação no receptor c-kit. Esta mutação está presente em 20-40% dos cães com mastocitomas. Ambos os produtos podem ser usados para tratamento de mastocitomas não operáveis ou recorrentes de grau 2 e 3. Este medicamento não deve ser administrado a cadelas gestantes ou lactantes, cães jovens ou animais com um peso inferior a 3-4kg. O uso de masitinibe é desaconselhado em cães com insuficiência hepática ou renal, cães com anemia ou um número baixo de neutrófilos, e em casos de hipersensibilidade ao composto ativo ou a um dos excipientes. Os efeitos secundários que são relativamente comuns, mas têm um curso leve são os de natureza gastrointestinal (diarreia, vómito, anorexia), claudicação, queda de pelo (masitinibe), comichão, aumento dos valores hepáticos (AST, ALT), percentagem reduzidas de células sanguíneas vermelhas, escassez de proteínas sanguíneas (hipoalbuminia) e proteinúria (perda de proteínas pelos rins) (masitinibe). A eficácia do masitinibe pode ser diminuída em cães que foram previamente tratados com quimioterapia e/ou radiação padrão. Não há informações disponíveis sobre potencial resistência cruzada com outros produtos citostáticos. Uma vez que o toceranib aumenta o risco de ulceração ou perfuração gastrointestinal, a administração simultânea de anti-inflamatórios não esteróides deve ser discutida com o veterinário.

Tratamento adjuvante e profilaxia

Os bloqueadores H1 e H2 reduzem o risco de complicações gastrointestinais e reações alérgicas e devem ser administrados a todos os pacientes com grandes mastocitomas, tumores conhecidos de grau 2 e 3 ou a cães com problemas digestivos. Este medicamento contraria os efeitos da histamina (os bloqueadores H1 são administrados para reações alérgicas gerais e melhoram a cicatrização de feridas, os bloqueadores H2 são administrados para problemas digestivos). A proteção gástrica adicional é fortemente recomendada quando o cão apresenta sintomas associados ao tumor de mastócitos, quando o tumor é repetidamente manipulado durante a cirurgia e no caso de restos de tecido tumoral após a cirurgia.

O prognóstico depende de vários fatores: o grau histológico (índice de mitose incluído), a localização do tumor, a presença de metástases a quando do diagnóstico e a disposição do proprietário para o tratamento.

Grau Histológico

Independentemente do sistema de graduação utilizado, o grau deve ser considerado apenas como um dos vários fatores prognósticos, sendo interpretado em conjunto com o quadro clínico global: idade, evolução clínica, tamanho, localização, estádio, completude e qualidade das margens cirúrgicas, bem como outros marcadores prognósticos, como os marcadores de proliferação, a expressão de kit e a mutação c-kit.

• Tumor primário:
  • Grau 1 – baixo grau: o prognóstico é excelente, com praticamente nenhuma morte relacionada com o tumor.
  • Grau 2 – baixo grau: com base em três estudos, o prognóstico é considerado bom, com 3% a 17% dos cães a morrerem devido ao mastocitoma. Num desses estudos, o tempo médio de sobrevivência não foi atingido após 92 meses, e 94% dos cães estavam vivos ao fim de 1 ano.
  • Grau 2 – alto grau: de acordo com três artigos, o prognóstico é razoável a reservado, com 14% a 56% dos cães a morrerem devido ao mastocitoma. O tempo médio de sobrevivência variou entre 7,5 e 23,3 meses, e apenas 46% dos cães estavam vivos ao fim de 1 ano.
  • Grau 3 – alto grau: o prognóstico é reservado a mau, com 67% a 75% de mortes relacionadas com o tumor em estudos com número adequado de casos. O tempo médio de sobrevivência, em dois estudos, foi de 3,6 e 6,8 meses.

Importa recordar que 80–90% dos cães com tumores de grau 1 e 60–75% com tumores de grau 2 podem ser curados com a remoção cirúrgica completa do tumor. Como são consideradas necessárias margens cirúrgicas amplas, a recuperação pode ser difícil para o cão, dependendo do tamanho e da localização do tumor. O dono do cão deve estar ciente disto e poder acompanhar o cão em casa.

A excisão marginal de mastocitomas de grau 1 e grau 2 pode ser uma abordagem aceitável, pois reduz a morbilidade do paciente e o tempo de recuperação, embora apresente um maior risco de recidiva tumoral (20–30%). Este risco pode ser significativamente reduzido através da aplicação de tratamentos adjuvantes, como a radioterapia ou a eletroquimioterapia.

Se não houver evidência de tecido tumoral residual macroscópico, a radioterapia adicional está associada ao controlo do tumor a longo prazo (controlo local durante 2 anos para >85% dos doentes com mastocitomas incompletamente ressecados (com grau 1 ou grau 2 de baixo grau sem metástases)).

A maioria dos cães com um tumor de grau 3 morre no prazo de 6 meses após a cirurgia devido a recidiva ou metástases.

• Metástases

A maioria dos doentes com metástases morre independentemente do tratamento. Os períodos de sobrevivência são muito variáveis.

A quimioterapia pode levar a um tempo de sobrevivência prolongado e geralmente envolve vinblastina. Dependendo do regime quimioterápico utilizado, os tempos de sobrevida relatados na literatura variam entre 46 dias (terapia monoagente) e 533 dias (protocolo multiagente).

Inibidores da tirosina-quinase: Cerca de 50–60% dos cães com tecido tumoral visível respondem aos inibidores da tirosina-quinase. Os mastocitomas tendem a responder melhor a este tipo de tratamento quando os inibidores da tirosina-quinase são utilizados como terapia de primeira linha, ou seja, antes de o cão receber quimioterapia com fármacos como vinblastina ou lomustina.

Índice mitótico

O índice de mitose indica quantas células dentro do tumor são visíveis com padrões específicos de replicação. Isto indica a velocidade com que as células neoplásicas se estão a replicar. Quanto mais padrões de replicação, mais rápido se dividem, quanto maior o índice, mais agressivo o tumor é e menor pode ser a sobrevivência.

Localização do tumor

Os mastocitomas nas extremidades (cabeça e patas) resultam num tempo de sobrevivência significativamente maior do que os mastocitomas presentes nos flancos. Os tumores que aparecem no prepúcio, virilha, leito ungueal, ao redor do ânus, na cavidade oral e na transição entre a pele e as mucosas têm pior prognóstico. Os mastocitomass na virilha e ao redor do ânus recidivam e metastatizam mais do que os mastocitomas em outros locais.

Quando os órgãos internos ou a medula óssea são afetados, o prognóstico é muito mau.