Os linfomas são tumores que se originam de linfócitos (são um tipo de glóbulos brancos) e aparecem sobretudo no tecido linfóide. Estes formam o terceiro tipo de tumor diagnosticado mais frequentemente em cães. O tecido linfóide, por sua vez, encontra-se presente em muitos locais do corpo.

Os linfomas podem aparecer como tumores solitários. Se presente em vários locais ao mesmo tempo é denominado multicêntrico (o que acontece em 84% das formas de linfoma). Além disso, as formas de linfoma podem aparecer no sistema digestivo (5%), no espaço entre os pulmões (mediastino)(5%), na pele, independentemente dos linfonodos (olhos, sistema nervoso central, medula óssea, bexiga urinária, coração e cavidade nasal), no baço, no rim e nos vasos sanguíneos.

Comportamento

Algumas variantes crescem muito lentamente e quase não causam sintomas clínicos, enquanto outras são bastante agressivas. Existem imensos tipos de linfomas (denominados de (sub)tipos, variando de comportamento deste muito benigno (baixo grau) até muito maligno (alto grau). Linfoma é um termo abrangente para aproximadamente duas dúzias de subtipos de câncer de linfócitos.

Se uma forma de linfoma permanecer sem tratamento, a sobrevida -fortemente dependente do tipo exato de tumor- será de cerca de 6-8 semanas e com tratamento de 12 meses. Como a maioria das formas de linfoma (80%) aparecem em vários locais (multicêntrico), é recomendado um tratamento sistémico (efeito sobre todo o corpo), como a quimioterapia ou imunoterapia..

Prevalência

Os linfomas representam uma das neoplasias mais comuns em cães, em 7-24% de todos os tumores em cães. Eles aparecem mais comumente na idade de 6-9 anos.

A causa é provavelmente uma combinação de fatores (pode ser influenciada pela predisposição genética, infecções, poluição ambiental, mudanças na função imunológica), mas de forma geral desconhecida.

Predisposição racial

É relatado um maior risco para desenvolver este tipo de tumor em Airedale Terriers, Boxers, Bulldogs, Bull Mastiffs, Basset Hounds, Pastores Alemães, Goldens e Labradores Retriever, Scottish Terriers, São Bernardos quando em comparação com outras raças. Menor em Dachshunds e Pomeranians.

Sintomas

Os sintomas variam e dependem do subtipo, da extensão e da localização do tipo de linfoma. Especialmente nos estágios iniciais, o cão pode parecer completamente bem, sem nenhum sintoma clínico, exceto por gânglios linfáticos aumentados.

• Multicêntrico: geralmente é acompanhado por um aumento geral e indolor dos linfonodos. Os sintomas inespecíicos são a falta de apetite, perda de peso, vómitos, diarreia, perda de gordura subcutânea e de massa muscular, fluído abdominal, dificuldades em respirar, dificuldades em defecar, beber e urinar muito (especialmente em casos de hipercalcemia (quantidade de cálcio sanguíneo elevado)), febre. Se o linfoma ocupar espaço na medula óssea, isto pode, portanto, conduzir a uma diminuição da produção e como tal à falta de glóbulos vermelhos, plaquetas e/ou neutrófilos. Essa escassez pode, por sua vez, causar febre, sangramento e alterações no sangue. Uma infiltração disseminada nos pulmões ocorre em 27-34% dos casos de linfomas multicêntricos.
• Sistema digestivo: isto provoca espessamento da parede intestinal e estreitamento da passagem e úlceras frequentes na mucosa. Como efeito secundário, são frequentemente afetados o fígado e os linfonodos. As anomalias digestivas inespecíficas consistem em vómitos, diarreia, perda de peso, má absorção de nutrientes. Os linfonodos abdominais podem estar envolvidos, assim como o baço e fígado.
• Mediastinal: implica o aumento dos linfonodos no mediastino - o espaço ocupado por este processo pode pressionar as estruturas envolventes, resultando em dificuldades respiratórias (se existir pressão na traqueia e nos pulmões), regurgitação (se pressão no esófago), acumulação de fluidos subcutâneos (edema) próximo da cabeça, pescoço e patas anteriores (se existir pressão na veia cava), intolerância ao exercício com cansaço fácil.
• Extranodal: depende do órgão envolvido.
• Pele: sobretudo generalizado ou em muitos locais distintos. Pode-se manifestar como nódulos, placas, úlceras, inflamação da pele, escamação com subpigmentação local e perda de pelo.

  - Forma epiteliotrópica (igualmente com preferência pela camada superior da pele) inicialmente irá descamar, resultar em zonas sem pelo e causar comichão, o que a torna, numa fase inicial, difícil de distinguir de uma infeção cutânea. De seguida a pele fica vermelha, aumenta de espessura, podem surgir úlceras e também produzir fluídos. Num estádio mais avançado é possível distinguir placas e/ou nódulos em expansão com ulceração progressiva.

  - Forma não epiteliotrópica: massas de tecido únicas ou mútiplas localizadas na derme ou subcutâneas. Nesta forma, geralmente os gânglios linfáticos e outros órgãos também estão envolvidos, portanto, isso deve ser considerado um estágio tardio de um linfoma multicêntrico.

• Baço-fígado: raro, sem linfonodos periféricos claramente aumentados de tamanho, sem infiltração medular. Esta localização está associada a um comportamento muito agressivo que responde de forma ineficaz ao tratamento. Os sintomas inespecíficos incluem letargia, inapetência e fraqueza, e as mucosas costumam estar amareladas.
• Intravascular: o linfoma intravascular está frequentemente situado no sistema nervoso.

A hipercalcemia (níveis elevados de cálcio no sangue) ocorre em 10-40% dos cães com linfoma.

De forma a criar um visão completa da situação em causa, o médico veterinário realizará um exame físico, análises sanguíneas (contagem de células e níveis bioquímicos) e uma análise de urina. Idealmente, a análise de sangue deve envolver a dosagem de cálcio ionizado. A realização d uma citologia ou a recolha de amostras de tecido é essencial para a identificação do tipo de tumor.

Exame físico

Todos os linfonodos que podem ser examinados são palpados para localizar possíveis aumentos de tamanho e é realizado um toque retal para determinar a presença de possíveis alterações. O médico veterinário deve verificar se as mucosas têm a cor apropriada (pálidas/amarelas são anormais), a presença de hemorragias petequiais ou úlceras. Isto pode indicar a escassez de glóbulos vermelhos ou plaquetas sanguíneas. Ao palpar o abdómen o médico veterinário deve verificar se algum dos órgãos se encontra maior do que o normal, se os intestinos têm a parede espessada e se os linfonodos aumentados são palpáveis. Com um estetoscópio, deve auscultar o coração e os pulmões. Abafamento e crepitações podem indicar a presença de uma massa no mediastino ou fluído nos pulmões (em caso de derrame pleural). No entanto, principalmente em cães de grande porte o exame pode ser normal mesmo se houver alterações e outros diagnósticos como radiografia e ultrassonografia podem ser necessários para identificar todas as alterações.

Análise sanguínea

Contagem de células

Anormalidades nos glóbulos vermelhos e brancos podem dar uma ideia sobre a presença de um tipo de linfoma e possível envolvimento da medula óssea.

Níveis bioquímicos

Dependendo da localização do tipo de linfoma, o valor de determinada substância aumentará. P.e., se um linfoma estiver localizado nos intestinos, será visível um nível muito baixo de proteínas no sangue; a infiltração do fígado ou dos rins por um linfoma, por sua vez, pode levar ao aumento dos níveis de substâncias hepáticas e renais, respetivamente. O aumento dos valores renais pode ainda ser consequência de um depósito de cálcio nos rins por elevados níveis de cálcio ionizado no sangue (hipercalcemia). A hipercalcemia pode ser indicação de um síndrome paraneoplasico.

Análise de urina

A análise da urina permite a avaliação da função renal e do trato urinário.

Citologia e histopatologia dos linfonodos

A citologia pode fornecer informações sobre o tipo de tumor, mas a histopatologia fornece informações mais precisas sobre o grau do tumor e o tipo de células presentes no linfoma. Para uma histopatologia precisa, é aconselhável remover todo o gânglio linfático. No entanto, uma anestesia geral curta é necessária para a remoção do linfonodo. Uma alternativa, cada vez mais disponível, é a citometria de fluxo (FCM) e/ou PARR. Uma amostra de citologia é suficiente para esses exames e pode ser feita sem anestesia. A histologia, no entanto, continua sendo o padrão-ouro, já que FCM e PARR não podem responder a todas as perguntas (ainda). Por meio de uma ecografia, aspiração ou biópsia om agulha fina podem ser obtidas amostras que revelem o possível envolvimento do fígado, baço e nódulos linfáticos abdominais.

Citologia e histopatologia de outro tecido linfóide

A forma como as amostras de tecido são recolhidas depende da localização da massa: p.e., deve ser recolhida cirurgicamente no caso de uma biópsia intestinal, aspirado no caso de ser fluido na cavidade torácica ou espinal ou uma biópsia por punção no caso da pele.

Múltiplos testes de diagnóstico podem ser realizados nessas amostras de tecido para um melhor entendimento da identidade do tumor:

• é esperada uma população homogénea de células em tumores (heterogénea em tecido saudável)
• determinando o tipo de células presente (células B ou T) através da imunohistoquímica/imunocitoquímica/citometria de fluxo, é possível estimar quão bem o tumor responderá aos tratamentos comuns (geralmente os linfomas de células B respondem melhor à quimioterapia do que os linfomas de células T)).

Estadiamento

Estádios I: apenas um linfonodo ou tecido linfóide num órgão está afetado

Estádios II: vários linfonodos estão regionalmente envolvidos

Estádios III: envolvimento geral dos linfonodos em ambos os lados do diafragma

Estádios IV: fígado e/ou baço estão envolvidos na estádio III

Estádios V: sangue ou medula óssea e/ou outros órgãos estão envolvidos

Subestadio a: sem sintomas gerais, ou seja, o cão está se sentindo bem e se comportando normalmente. Subestadio b: com sintomas gerais, ou seja, o cão está doente e não se sente bem.

Mais de 80% das formas de linfoma estão em estado avançado no momento do diagnóstico (estádio III ou IV). Para ter certezas sobre a localização dos diferentes tipos de linfoma, o médico veterinário pode realizar uma punção de medula óssea e/ou usar exames diagnósticos de imagem. Isso é especialmente útil quando não sabemos se um ou vários órgãos/nódulos linfáticos estão envolvidos. Se estiver presente uma única massa com células de linfoma, a excisão cirúrgica local poderá ser suficiente. Se existirem várias será melhor optar por uma modalidade terapêutica geral, como a quimioterapia. Para formas multicêntricas, as anomalias situadas no tórax estão presentes em 60-75% dos cães (podem ser infiltrados pulmonares ou aumento dos linfonodos), anomalias nos linfonodos do abdómen, baço e/ou fígado estão presentes em 50% dos cães.

Imagiologia

A avaliação das radiografias de tórax e abdome pode ser importante para determinar a extensão do envolvimento interno. Aproximadamente 60-75% dos cães com linfoma multicêntrico apresentam anormalidades nas radiografias de tórax. Radiografias abdominais podem mostrar envolvimento de vários linfonodos, baço ou fígado em aproximadamente 50% dos casos. A ultrassonografia abdominal pode ser importante para obter amostras intra-abdominais guiadas por ultrassonografia (se mais lesões periféricas não forem evidentes) para diagnóstico ou se for necessário o estadiamento clínico completo.

Histopatologia

A classificação de uma forma maligna de linfoma é baseada na localização anatómica, nas propriedades histológicas e imunofenotípicas.

• Grau: a maioria das formas de linfoma é de grau intermediário a alto, apenas 5,3 a 29% é baixo grau. Os tumores de alto grau costumam responder melhor à quimioterapia do que os de baixo grau, mas os cães que apresentam linfomas de baixo grau tendem a viver mais tempo sem tratamento agressivo.
• Imunofenótipo: é feita uma distinção entre os dois tipos principais de células que constituem um linfoma. Esses dois tipos celulares são chamados de linfócitos e podem ser B ou T (apresentam funções diferentes dentro do sistema imunológico). De forma geral, os linfomas constituídos por células T respondem menos à quimioterapia do que os constituídos por células B. Isto conduz a um período mais curto de remissão e de tempos de sobrevivência para os linfomas de células T. Felizmente, a maioria dos linfomas são linfomas de células B (60-80%). A distinção entre os dois é feita por meio de amostragem do tecido. Os anticorpos que se ligam especificamente às células B ou T permitem identificar a identidade do tumor

A maioria das formas de linfoma é multicêntrica e, como tal, é exigida uma abordagem sistemática. Por esta razão a quimioterapia é a principal opção de tratamento para a maioria dos linfomas, uma vez que os quimoterápicps atingem as células pela corrente sanguínea. Se o linfoma estiver apenas num local, a remoção através de cirurgia ou radioterapia é a opção preferencial.

Quimioterapia

A quimioterapia combinada é usada com maior frequência para o tratamento de formas malignas de linfoma. Esta consiste em diferentes quimioterápicos administrados sequencialmente durante o curso do tratamento. A duração e quais os quimioterápicos usados exatamente, depende do (sub)estádio das formas de linfomas, da presença ou ausência de doença paraneoplásica, do estado geral do cão, do conforto antes e logo após o tratamento comparativamente com a resposta ao tratamento, efeitos secundários e, claro, o tempo e as quantias que os tutores estão dispostos a despender (alguns protocolos levam até 24 semanas com tratamentos semanais, outros 15 semanas com tratamentos a cada 3 semanas). A quimioterapia combinada é geralmente preferida à quimioterapia com apenas um fármaco, pois o efeito é melhor e dura mais tempo.

A remissão (desaparecimento do tumor) ocorre em 80 a 90% dos cães após a quimioterapia combinada. O tempo médio de sobrevivência é de 10 a 12 meses. Após 2 anos, 20-25% dos cães tratados com quimioterapia combinada ainda estão vivos quando tratados para linfoma multicêntrico de células B.

O custo da quimioterapia combinada depende do quimioterápico usado, do tamanho do animal, da frequência de administração e da monotorização (laboratorial). Previamente a cada tratamento, deve ser realizado um exame sanguíneo para avaliar se os níveis de certas células são suficientes para permitir uma nova administração, ou seja, uma nova sessão de quimioterapia. Se os níveis estiverem muito baixos, devem ser esperados 5 a 7 dias e verificar-se novamente. Se existir um tipo de linfoma na medula óssea estes níveis são difíceis de interpretar.

Embora os tumores desapareçam inicialmente em muitos dos animais, a maioria apresenta recidivas (geralmente no período de um ano). Isso geralmente se deve ao fato de que na maioria dos casos nem todas as células tumorais podem ser mortas pela quimioterapia, o número só pode ser diminuído até certo ponto. Depois disso, cabe ao próprio sistema imunológico do corpo ser capaz de eliminar ou não as células tumorais residuais. Uma não resposta ou recidiva precoce pode ser devido a um tratamento inicial com prednisolona, ​​administração de doses mais baixas de medicamentos citostáticos (de acordo com o bem-estar do cão), penetração insuficientemente alta do medicamento quimioterápico no tumor ou porque as células cancerígenas se tornaram resistentes aos quimioterápicos.

Quando um cão tem uma recaída, é necessário repetir ou iniciar um novo protocolo de tratamento com substâncias que o animal não recebeu antes (protocolo de resgate). No caso de um linfoma de alto grau, o quimioterápico não conduz a uma remissão durável quando em comparação com os protocolos combinados normais. É importante notar que, para certos tipos de linfoma de baixo grau, o uso de citostáticos orais metronômicos com baixos níveis de efeitos colaterais - possivelmente combinados com prednisolona - pode levar a um longo tempo de sobrevida. Esses subtipos são chamados de “linfoma indolente”. Eles compõem cerca de 5-10% de todos os linfomas.

Terapia enzimática

A terapia enzimática, como a PEG asparaginase (Oncaspar®), oferece alternativa a quem não tem intenção de iniciar a quimioterapia para o tratamento de linfomas malignos ou leucemias. Também pode ser usado em conjunto com a quimioterapia. Esta enzima decompõe os nutrientes (o aminoácido asparagina) para as células neoplásicas, evitando que elas se dividam. Com esta terapia não é atingida a cura, mas sim a supressão da doença. Este medicamento é bastante seguro para cães e os produtos residuais da asparaginase PEG são menos prejudiciais do que os da quimioterapia. Como resultados, os tutores não necessitam de tomar precauções com as fezes/urina/saliva e os animais podem ser tratados mesmo que existam crianças e mulheres grávidas na família, situações em que a quimioterapia não é recomendada. Não existe necessidade de IVs e raramente ocorre supressão da medula óssea. O principal efeito secundário é 1-2 dias de diarreia e, ocasionalmente, falta de apetite, o que ocorre geralmente apenas quando os linfonodos respondem muito bem ao tratamento e diminuem de tamanho de forma rápida. As reações de hipersensibilidade são raras e podem-se manifestar através de comichão, vermelhidão, inchaços, crostas ou dores musculares.

A terapia consiste em uma injeção muscular (ou infusão intravenosa) a cada 2-3 semanas e, se bem-sucedida o período intermediário é estendido.

O Oncaspar® é um medicamento caro com uma vida útil muito limitada.

Imunoterapia

Muitas pesquisa é feita sobre alternativas imunoterapêuticas para cães com uma forma sistêmica de linfoma.

O anticorpo Rituximab é usado em humanos, mas não tem efeito sobre o linfoma canino. Vários estudos foram realizados sobre vacinas contra o linfoma. A vacina APAVAC® para linfoma resultou em um aumento significativo das taxas de sobrevida em alguns pacientes e, portanto, parece ser um novo tratamento promissor. É sempre usado em conjunto com um protocolo de poliquimioterapia. No entanto, mais estudos e mais pacientes são necessários para confirmar esses resultados.

Prednisolona

A administração de prednisolona pode ser considerada uma opção paliativa. O uso de esteróides antes da quimioterapia pode afetar negativamente a mesma.

Cirurgia

A cirurgia pode ser apropriada quando envolve um único linfonodo (estádio I) ou quando é um único tumor não localizado nos linfonodos. P.e., no caso de estar presente um linfoma no olho ou um tumor solitário no sistema digestivo, a sua remoção cirúrgica tem levado a resultados positivos.

Radioterapia

A radioterapia, embora de uso rotineiro limitado no tratamento do linfoma, pode ser indicada em casos selecionados. As indicações potenciais são as seguintes:

• Intenção curativa para estágio I e doença extranodal solitária (por exemplo, linfoma nasal, cutâneo, espinhal)
• Paliação para doença local (por exemplo, envolvimento ósseo localizado, linfoma retal, linfoma mandibular). Para linfomas situados no sistema nervoso central, a resposta é geralmente fraca e dura (quedas de semanas em que meses).
• Radiação corporal total combinada com reconstituição de medula óssea ou células-tronco. Os transplantes de medula óssea descritos em humanos não são uma opção de tratamento padrão para animais de companhia na Europa. Após consulta com um radioterapeuta e um oncologista, pode-se decidir irradiar todo o corpo do cão, dependendo do caso.
• Radioterapia de meio corpo após remissões induzidas por quimioterapia ou entre ciclos de quimioterapia.

O prognóstico é muito variável e depende de diversos fatores (o subtipo de linfoma, o estádio clinico, um pré-tratamento com esteróides, a localização de origem, hipercalcemia, falta de glóbulos vermelhos, etc). Na ausência de tratamento a maioria dos cães morre dentro de 4-8 semanas após diagnóstico (embora existam fortes variabilidades). Os linfomas raramente são completamente curáveis (menos de 10% dos casos). O tratamento tem maior probabilidade de causar um desaparecimento temporário do tumor (durante meses). Contudo, durante e após o tratamento o animal tem boa qualidade de vida. Se o cão for tratado com quimioterapia combinada, pode ser esperada uma sobreviva média de 12 meses, para a forma mais comum de linfoma (multicêntrico) e após 2 anos, 20-25% dos cães ainda se encontram vivos.

Um estudo em 1992 que examinou os efeitos do tratamento com PEG asparaginase em cães com linfoma, mostrou que em 81% dos cães tratados o tumor diminuiu de tamanho ou desapareceu após as primeiras 2 semanas de tratamento. Além disso, com a adição de outras drogas quimioterápicas, o número de cães que responderam aumentou ainda mais para 94%. O estudo também mostrou um tempo médio de recaída de 217 dias para cães tratados com asparaginase PEG combinada com quimioterapia. O tempo de sobrevida para cães tratados com asparaginase PEG combinada com quimioterapia variou de 19 a 1030 dias e o tempo médio de sobrevida global foi de 351 dias. Outros estudos mostraram que resultados comparáveis ​​foram obtidos apenas com quimioterapia.

Às vezes, o tratamento deve ser interrompido devido a efeitos colaterais ou por razões financeiras.

O prognóstico é pior se:

• O cão foi tratado com corticosteroides (durante várias semanas) antes do início da quimioterapia
• O cão está clinicamente doente (subestadio b)
• O tumor é constituido por células T
• O tumor é constituído por células B, mas com baixa expressão em recetores B5 e/ou MHC (na imuno-histologia)
• O tumor é de alto grau
• O tumor se espalha pela pele ou sistema digestivo
• O tumor de origem é no baço e no fígado
• O tumor está no sistema nervoso central
• Um nível muito alto de cálcio está presente no sangue

O prognóstico é melhor se:

De grosso modo as seguintes informações são verdadeiras:

• Tratamento apenas com prednisolona: tempo médio de sobrevivência de 2 meses.
• Tratamento com um único tipo de quimioterapia: sobreviva inferior a um ano (muito variável em resposta e duração e depende da forma de linfoma).
• Quando tratados com PEG-asparaginase, 50% dos animais vivem mais de um ano sem sintomas.
• Tratamento com quimioterapia combinada: sobrevida média de um ano, com variação de meses a 4 anos. É possível que, no futuro, possam ser obtidos tempos de sobrevida mais longos com a combinação de tratamentos comuns com imunoterapia.
• Tratamento com quimioimunoterapia (quimioterapia e vacina APAVAC®):
  • Linfoma difuso de grandes células B: as taxas de sobrevida em 1, 2 e 3 anos foram de 20, 13 e 8% para quimioterapia e 51, 19 e 10% para quimioimunoterapia. O benefício da quimioimunoterapia foi particularmente relevante em cães com LDH sérica elevada concomitante, estágio V, subestágio a da doença e não tratados previamente com esteroides (LSS mediana, 480 vs 85 dias; P < 0,001).
  • Linfoma de zona marginal nodal: aqueles com pelo menos 3 das características acima mencionadas se beneficiaram significativamente da quimio-imunoterapia (mediana de LSS, 680 vs 160 dias, P < 0,001). As taxas de sobrevida em 1, 2 e 3 anos foram de 30, 16 e 10% para quimioterapia e 55, 28 e 10% para quimioimunoterapia.
  • Linfoma folicular, a falta de administração de imunoterapia foi a única variável significativamente associada ao aumento do risco de morte relacionada ao tumor.

  É possível que, no futuro, tempos de sobrevida mais longos possam ser obtidos combinando tratamentos regulares com imunoterapia.