Mastocytomen (of mastceltumoren) komen hoofdzakelijk voor op de flanken (50%), bij 40% op de poten en 10% hoofd en nek. Ze ontstaan meestal vanuit de huid of onderhuidse weefsels en komen zelden voor op andere plaatsen (zoals de oogslijmvliezen, speekselklieren, keel- en mondholte).

Beschrijving mastcel

Een mastcel is een bepaald type witte bloedcel en maakt in het lichaam onderdeel uit van het afweersysteem. Mastcellen zijn in hun normale functie vooral actief tegen parasieten (in tegenstelling tot virussen en bacteriën, zij worden door andere soorten witte bloedcellen aangepakt). Daarom zijn deze cellen voornamelijk terug te vinden in de weefsels die grenzen aan de buitenwereld, zoals de huid, het ademhalings- en verteringsstelsel.

Gedrag

Bijzonder aan mastcellen is dat ze een groot aantal korrels bevatten, die op hun beurt ontstekingsstoffen bevatten (zoals histamine, heparine, prostaglandinen, plaatjesactiverende factoren, leukotriënen, stoffen die andere witte bloedcellen aantrekken zoals neutrofielen en eosinofielen, enzymen die eiwitten afbreken, serotonine). Wanneer een mastcel in contact komt met een parasiet, zal het de inhoud van zijn korrels vrijgeven om die parasiet te beschadigen en een lokale ontsteking te veroorzaken. Deze eigenschap is van belang bij de behandeling van mastcellen die ontaard zijn tot kankercellen. Sommige van deze mastcellen bevatten veel korrels die bij de minste prikkel hun inhoud kunnen vrijgeven. Dit vrijkomen kan leiden tot plaatselijke ontsteking, jeuk, spijsverteringszweren en in ernstige gevallen tot een ernstige daling van de bloeddruk of shock en andere symptomen die gepaard gaan met ernstige allergische reacties.

De meeste mastocytomen zaaien eerst uit naar de regionale lymfeknopen, nadien voornamelijk naar de lever (46%) en de milt (41%). Andere organen kunnen ook betrokken zijn, longuitzaaiingen zijn zeer zeldzaam.

Tot 20-25% van de honden met één enkele mastceltumor zal er meerdere ontwikkelen.

Voorkomen

Mastocytomen (MCTs) zijn de meest voorkomende huidtumoren bij de hond (16-21%). Deze tumoren worden vooral gezien bij honden van middelbare leeftijd.

Raspredispositie

Een hoger risico op ontwikkeling van dit type tumor werd gemeld voor Beagles, Boston Terriërs, Boxers, Bulldog, Cocker Spaniel, Golden Retrievers, Mopshonden, Labradors, Rhodesian Ridgeback, Schnauzers, Shar-Pei’s, Schotse Terriër, Staffordshire Bull Terriërs en Weimaraners. Tussen de rassen werden verschillen gerapporteerd, zo hebben Boxers meestal een gunstigere vorm dan Shar-Pei's.

Symptomen

Meestal zijn mastocytomen goed omschreven en komen ze als een enkel bultje voor. In 11-14% van de gevallen kunnen meerdere tumoren voorkomen. Indien een mastocytoom goed gedifferentieerd is (=als er een duidelijk herkenbare organisatie aanwezig is binnen de tumor) vormt deze een enkel bultje, is dit 1-4 cm groot, groeien ze traag, ontstaan er zelden zweren en kunnen jaren aanwezig zijn zonder afwijkingen te veroorzaken. Indien een mastocytoom slecht gedifferentieerd is (=als er geen duidelijk herkenbare organisatie aanwezig is binnen de tumor) groeien ze over het algemeen snel waardoor het gezwel erg groot kan worden, en ontstaan er meestal zweren en irritatie. De omgevende weefsels staan vaak gezwollen en er kunnen satellietknobbels ontstaan.

Wanneer een mastceltumor geprikkeld wordt (bijv. manipulatie door eigenaar/dierenarts, trauma (bijv. als de hond eraan knaagt), bestraling, behandeling met warmte/koude) kunnen de mastcellen ontstekingsstoffen vrijstellen. Hierdoor zal de tumor opzwellen en zal er een rode ring rondom de tumor zichtbaar worden. Dit laatste wordt het teken van Darier genoemd. De zwelling en roodheid verdwijnen na een tijdje vanzelf, als de hond stopt met zich te krabben en/of likken.

Hoe groter en/of meer verspreid het mastocytoom is, hoe gevaarlijker de effecten van deze ontstekingsreactie kunnen zijn: de ontstekingsstoffen kunnen immers tal van neveneffecten veroorzaken, ondermeer jeuk, maagdarmzweren (met als symptomen (bloed)braken, verminderde eetlust, diarree, zwarte stoelgang en buikpijn), stollingsstoornissen, lage bloeddruk en shock. Maagzweren ontstaan als gevolg van bloedvatschade, een toename aan maagzuur en overmatig beweeglijke maag. Op autopsie of intra-operatief wordt bij tussen 35-83% van de honden met een mastocytoom een maagdarmzweer aangetroffen.

Mastocytomen hebben geen typisch voorkomen en kunnen erg verschillende vormen aannemen. Zo kunnen mastocytomen aanzien worden als vetknobbels en is het belangrijk om steeds het gezwel aan te prikken om dit al dan niet te kunnen uitsluiten.

Cytologie

Wat wel typisch is aan mastocytomen is dat simpele cytologie van het gezwel al kan leiden tot het vaststellen van het tumortype. Mastcellen zijn immers gevuld met granules die na kleuring duidelijk herkenbaar zijn onder de microscoop.

Mastcellen die slecht gedifferentieerd zijn en dus moeilijker te herkennen onder de microscoop als mastcellen

Mastcellen die goed gedifferentieerd zijn en dus gemakkelijk te herkennen onder de microscoop als mastcellen

Histopathologie

Bij een niet-operatief verwijderbare, grote of snelgroeiende tumor is het raadzaam om een weefselstaal te onderzoeken om de graad ervan te bepalen. Verschillende graderingssystemen kunnen worden toegepast op huidmastceltumoren en afhankelijk van de uitslag kunnen aanvullende tests nodig zijn. De meest gebruikte graderingssystemen onderscheiden 4 categorieën huidmastceltumoren:

• Graad 1 – laaggradig: goed gedifferentieerd, lage mitotische (= delings) activiteit: geen aanvullend onderzoek nodig, goede prognose
• Graad 2 – laaggradig: intermediaire differentiatie, lage mitotische activiteit: aanvullend onderzoek kan nodig zijn, afhankelijk van de locatie van de tumor, de chirurgische marge, enz.
• Graad 2 – hooggradig: intermediaire differentiatie, hoge mitotische activiteit: aanvullend onderzoek via een mastcelpanel (c-kit en ki67) zal een prognose aangeven die overeenkomt met graad 1 of graad 3
• Graad 3 – hooggradig: anaplastisch of ongedifferentieerd, hoge mitotische activiteit: geen aanvullend onderzoek nodig, slechte prognose

Hoe minder een tumor gedifferentieerd is, hoe minder korrels aanwezig zijn, waardoor de tumor minder herkenbaar is. Daarom kan het nodig zijn om extra kleuring toe te passen via immunohistochemie. Een goed gedifferentieerde mastceltumor heeft een laag risico op uitzaaiing (tot 10% van de gevallen), terwijl het risico veel groter is bij ongedifferentieerde tumoren (55-96% van de gevallen). Naast de tumorgraad zullen andere parameters aangeven hoe agressief de tumor is. Bovendien kan de dierenarts, wanneer een mastceltumor operatief is verwijderd, met histologisch onderzoek beoordelen of de tumor in zijn geheel is verwijderd via histopathologisch onderzoek in het lab.

Stagering vóór behandeling is niet nodig wanneer de tumor een bekende graad 1-tumor is, klein en langzaam groeiend. Wanneer kankercellen in de lymfeklieren worden gevonden, heeft 25% van deze honden ook uitzaaiingen op afstand. De mediane overlevingstijd is 0,8 jaar wanneer de lymfeklieren kankercellen bevatten, versus 6,2 jaar wanneer dit niet het geval is. Als er geen lokale lymfekliermetastasen zijn, is verdere stagering waarschijnlijk niet nodig.

Echografie

Echografie van de buikholte en naaldaspiraten van de milt of lever worden aangeraden indien de hond ziek is en

• de milt en/of lever vergroot zijn
• er uitzaaiingen gevonden zijn in de regionale lymfeklieren
• bij een gekende hooggradig graad 2 en graad 3 tumor

Deze informatie zal helpen beslissen of en welke aanvullende behandelingen nodig zijn.

Primaire tumor

Chirurgie

De eerste keuzebehandeling bij mastceltumoren is chirurgische verwijdering van de tumor met een ruime marge. Als stelregel geldt dat 1-2 cm marge normaal weefsel voldoende is voor een graad 1 mastocytoom, 2-3 cm marge voor graad 2 en 3-4 cm voor graad 3, al kan dit ook afhangen van de grootte en de locatie van de mastceltumor. Andere chirurgen geven de voorkeur aan een proportionele benadering met marges gelijk aan de maximale diameter van de mastceltumor. Voor beide benaderingen omvatten diepe marges de verwijdering van één niet-aangetaste bindweefsellaag in continuïteit met de tumor. Indien nodig kunnen ook spierlagen rond de tumor worden verwijderd. Met behulp van chirurgie kunnen de meeste honden met een mastocytoom genezen worden. Deze marges moeten histopathologisch gecontroleerd worden op afwezigheid van tumorcellen.

Indien de tumor niet volledig kon weggenomen worden met chirurgie kan men:

• opnieuw opereren met 2 cm marge rond het litteken
• nabehandelen met radiotherapie
• nabehandelen met chemotherapie kan geïndiceerd zijn bij geselecteerde, risicovolle gevallen, maar wordt over het algemeen niet aanbevolen
• andere lokale nabehandelingen gebruiken zoals elektrochemotherapie
• wachten en opvolgen wanneer het gaat om een tumor met een lage delingsscore (mitotische index) en graad 1 en/of laaggradig is, aangezien veel mastceltumoren niet terugkeren, zelfs als er mastcellen in de marge worden gevonden. Het is bijna onmogelijk om normale mastcellen van tumorale mastcellen te onderscheiden.

Immuunstimulator

Indien de tumor niet chirurgisch kan verwijderd worden, kan tigilanol tiglaat in de tumor ingespoten worden voor de behandeling van niet-uitgezaaide mastceltumoren. Deze stof beïnvloedt celsignalen (activatie proteïnekinase C) met als gevolg een snelle lokale ontstekingsreactie, verstoring van de tumorale bloedvaten en sterfte van de tumorcellen (door gebrek aan bloedtoevoer). Voor deze behandeling wordt een injectie toegediend in de tumor, waarna deze binnen de dag opzwelt en donker verkleurt (zoals een blauwe plek). In de loop van de week valt het tumorweefsel meer en meer uiteen, waarna uiteindelijk enkel een wonde achterblijft daar waar de tumor eens was.

De meest voorkomende neveneffecten houden in (van meest naar minst voorkomend): pijn ter hoogte van de injectieplaats, vorming van een wonde, tijdelijk manken, braken, diarree, roodheid/zwelling rond de tumor, verminderde eetlust.

Vooraleer te starten met tigilanol tiglaat is voorbehandeling nodig om ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerkingen te voorkomen. De hond dient vanaf 2 dagen vóór de injectie van tigilanol tiglaat in de tumor corticoïden te krijgen om de bijwerkingen die verband houden met de afgifte van histamine en andere ontstekingsstoffen uit de mastcelgranules tegen te gaan. Op de dag van de behandeling worden H1- en H2-blokkers toegevoegd en de behandeling met glucocorticoïden wordt gedurende ten minste 5 dagen na de injectie voortgezet. Indien nodig kan aanvullende pijnstilling worden gebruikt (corticoïden mogen niet worden gecombineerd met niet-steroïde ontstekingsremmers).

Bij uitzaaiingen

Bij uitzaaiingen of een hoog risico op uitzaaiingen (bijvoorbeeld bij een onvolledig verwijderde hooggradige graad 2 of graad 3 tumor) en/of een bepaalde mutatie (‘Kit’) in de tumor aanwezig is, wordt systemische behandeling aangeraden. Chirurgie en radiotherapie zijn lokale behandelingen en kunnen de verspreiding van uitzaaiingen niet tegenhouden.

De middelen die hier meestal voor gebruikt worden zijn:

• vinblastine gebaseerde chemotherapie en/of
• tyrosine-kinaseremmers. Tyrosine-kinaseremmers vormen precisiemedicatie die specifiek gaat binden op een afwijkende receptor (gemuteerde c-kit-receptor) die zich op de tumorcel bevindt, waardoor de tumorgroei wordt geremd. Zowel toceranib (Palladia®) als masitinib (Masivet®) zijn tyrosinekinase-remmers die een effect hebben tegen mastocytomen, masitinib is evenwel enkel geregistreerd als werkzaam tegen mastocytomen met een c-kit-receptor-mutatie. Deze mutatie is aanwezig bij 20-40% van de honden met een mastceltumor. Beide mogen gebruikt worden in de behandeling van niet-opereerbare of hervallende mastocytomen van graad 2 of 3. Deze medicatie mag niet gebruikt worden bij drachtige of zogende teven, bij jonge honden of honden die minder dan 3 à 4 kg wegen. Het gebruik van masitinib wordt eveneens ontraden bij honden die lijden aan lever- of nierfunctiestoornissen, bij honden met bloedarmoede of een laag gehalte aan neutrofielen of in geval van overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. Bijwerkingen die relatief vaak voorkomen maar een mild verloop kennen zijn van gastro-intestinale aard (diarree, braken en anorexie), kreupelheid, kaalheid (masitinib), jeuk, verhoogde leverwaarden (AST, ALT), verlaagd percentage rode bloedcellen, een tekort aan bepaalde bloedeiwitten (hypoalbuminemie) en proteïnurie (verlies van eiwitten via de nieren) (masitinib). De effectiviteit van masitinib kan verminderd zijn bij honden die eerder werden behandeld met standaard chemotherapie en/of bestraling. Er is geen informatie beschikbaar over mogelijke kruisresistentie met andere cytostatische (chemo) producten. Aangezien toceranib het risico op gastro-intestinale ulceratie of perforatie verhoogt, dient gelijktijdige toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen te worden besproken met de dierenarts.

Aanvullende behandeling en voorkomen van complicaties

H1- en H2-blokkers verminderen het risico op gastro-intestinale complicaties en allergische reacties en moeten worden gegeven aan alle honden met grote mastceltumoren, bekende hooggradige graad 2- en graad 3-tumoren of aan honden met spijsverteringsproblemen. Dit medicijn gaat de effecten van histamine tegen (H1-blokkers worden gebruikt voor algemene allergische reacties en verbeteren wondgenezing, H2-blokkers worden toegediend voor spijsverteringsproblemen). Extra maagbescherming wordt sterk aangeraden wanneer de hond mastceltumor-geassocieerde symptomen vertoont, wanneer de tumor herhaaldelijk wordt gemanipuleerd tijdens de operatie en wanneer er restanten van tumorweefsel aanwezig blijven na de operatie.

De prognose hangt af van meerdere factoren: de histologische graad (inclusief de mitose-index), de lokalisatie van de tumor, het al dan niet aanwezig zijn van metastasen op het moment van de diagnose, de bereidheid van de eigenaar om te behandelen.

Histologische graad

Ongeacht het gebruikte graderingssysteem moet de graad worden beschouwd als slechts één prognostische factor tussen verschillende factoren en moet deze worden gebruikt in combinatie met het algemene klinische beeld: leeftijd, klinische toestand, grootte, locatie, stadium, volledigheid en kwaliteit van de chirurgische marges en andere prognostische markers, zoals proliferatiemarkers, kit-expressie en c-kit-mutatie.

• Primaire tumor:
  • Graad 1 – laaggradig: de prognose is uitstekend met vrijwel geen tumorgerelateerde sterfgevallen.
  • Graad 2 – laaggradig: op basis van drie studies is de prognose naar verluidt goed, met 3% tot 17% van de honden die sterven aan de mastceltumor. In één studie werd de mediane overlevingstijd voor deze groep patiënten na 92 maanden nog niet bereikt en was 94% na 1 jaar nog in leven.
  • Graad 2 – hooggradig: op basis van drie artikelen is de prognose redelijk tot voorzichtig, met 14% tot 56% van de honden die sterven aan de mastceltumor. De mediane overlevingstijd lag tussen de 7,5 en 23,3 maanden en slechts 46% van de honden was na 1 jaar nog in leven.
  • Graad 3 – hooggradig: de prognose is voorzichtig tot slecht, met 67% tot 75% tumorgerelateerde sterfgevallen in studies met voldoende aantallen gevallen. De mediane overlevingstijd bedroeg in 2 onderzoeken 3,6 en 6,8 maanden.

Tot 80-90% van de patiënten met graad 1 tumoren en 60-75% met graad 2 tumoren kunnen genezen wanneer er volledige chirurgische verwijdering van de tumor heeft plaatsgevonden. Omdat er ruime marges genomen moeten worden kan het herstel soms zwaar zijn voor de hond (afhankelijk van de grootte van de tumor en de locatie). De hondeneigenaar moet zich hiervan bewust zijn en in staat zijn om de hond thuis op te volgen.

Het operatief verwijderen van mastceltumoren van graad 1 en graad 2 met nipte marges kan een aanvaardbare aanpak zijn, omdat het de last voor de patiënt en de hersteltijd vermindert, al brengt het een hoger risico op herval met zich (20-30%). Dit risico kan aanzienlijk worden verminderd door aanvullende behandelingsopties zoals radiotherapie of elektrochemotherapie toe te passen.

Indien er geen bewijs is voor detecteerbaar resterend tumorweefsel, wordt aanvullende radiotherapie toegepast om de tumor op lange termijn onder controle te krijgen (lokale controle gedurende 2 jaar bij >85% van de patiënten met onvolledig verwijderde mastceltumoren (met graad 1 of laaggradige graad 2 zonder uitzaaiingen)).

De meeste honden met graad 3 tumoren overlijden binnen de 6 maanden na chirurgie door herval of uitzaaiingen

• Bij uitzaaiingen: de meeste patiënten met uitzaaiingen sterven ongeacht de behandeling. De overlevingsperiodes zijn erg variabel.

Chemotherapie kan leiden tot een verlengde overlevingstijd en omvat meestal vinblastine. Afhankelijk van het gebruikte chemotherapieregime variëren de in de literatuur gerapporteerde overlevingstijden tussen 46 dagen (behandeling met één agens) en 533 dagen (behandeling met meerdere agentia).

Tyrosinekinaseremmers: ongeveer 50-60% van de honden met zichtbaar tumorweefsel reageert op tyrosinekinaseremmers. Mastceltumoren reageren beter op tyrosinekinaseremmers wanneer ze als eerstelijnsbehandeling worden gebruikt, d.w.z. voordat de hond chemotherapie heeft gehad, zoals vinblastine of lomustine.

Mitose-index

De mitose-index geeft aan hoeveel cellen binnen in de tumor te zien zijn met specifieke delingsfiguren. Dit zegt iets over de snelheid waarmee de tumorcellen delen. Hoe meer delingsfiguren, hoe sneller ze delen, hoe hoger de index, hoe agressiever de tumor en hoe korter de overlevingstijd kan zijn.

Lokalisatie van de tumor

Mastocytomen op de extremiteiten (poten en hoofd) leveren een significant hogere overlevingstijd op dan mastocytomen op de flanken. Tumoren die voorkomen aan de voorhuid, aan de lies, aan het nagelbed, rond de anus, in de mondholte en op de overgang tussen huid en slijmvlies hebben een slechtere prognose. Mastocytomen ter hoogte van de lies en rond de anus hervallen en zaaien vaker uit dan mastocytomen op andere lokalisaties.

Bij aantasting van inwendige organen of het beenmerg is de prognose zeer slecht.